In Defenders of the Realm moeten de helden het land redden door de vier generaals te verslaan. Dit is een coöperatief spel waarbij de spelers het spelsysteem proberen te overwinnen. Iedere speler kiest een held met speciale eigenschappen en een aantal levenspunten die tevens ook als actiepunten gebruikt worden. Op het bord is een landkaart afgebeeld met daarop locaties, herbergen en portalen. In het midden van het bord bevindt zich de hoofdstad genaamd Monarch City, waar de spelers beginnen. De spelers spelen tegen vier verschillend gekleurde generaals en hun slaafse volgelingen (minions). Het bord wordt opgezet door de generaals op hun startlocatie te plaatsen en een aantal minions op bepaalde locaties van het bord te zetten.
Een speelronde gaat als volgt. In de dag fase mag een held zijn actiepunten spenderen om verschillende acties te doen. Zo kan hij voor een actie één stap bewegen van de ene locatie naar een andere verbonden locatie. Met behulp van heldenkaarten kan hij ook meerdere stappen zetten voor één actie. Ook is het mogelijk om voor een actie portalen te bouwen – waarmee sneller gereisd kan worden – door een handkaart te spelen van de locatie waar de speler op staat. Verder kan de speler voor een actie en eventueel een handkaart naar een portaal reizen. Het verplaatsen over het bord is een belangrijk onderdeel van het spel. Verder kan een actie ingezet worden om te genezen, een smettoken van een locatie te verwijderen, een queeste te doen, minions aan te vallen of een generaal aan te vallen. Als de held na het uitvoeren van alle acties zich op een locatie bevindt waar ook minions staan, dan krijgt de held één schade per aanwezige minion. Als de held geen levenspunten meer heeft, is die dood en zal de speler een nieuwe held moeten kiezen om mee verder te spelen.